Abstract
Body-fat distribution is a risk factor for adverse cardiovascular health consequences. We analyzed the association of body-fat distribution, assessed by waist-to-hip ratio adjusted for body mass index, with 228,985 predicted coding and splice site variants available on exome arrays in up to 344,369 individuals from five major ancestries (discovery) and 132,177 European-ancestry individuals (validation). We identified 15 common (minor allele frequency, MAF >= 5%) and nine low-frequency or rare (MAF <5%) coding novel variants. Pathway/gene set enrichment analyses identified lipid particle, adiponectin, abnormal white adipose tissue physiology and bone development and morphology as important contributors to fat distribution, while cross-trait associations highlight cardiometabolic traits. In functional follow-up analyses, specifically in Drosophila RNAi-knockdowns, we observed a significant increase in the total body triglyceride levels for two genes (DNAH10 and PLXND1). We implicate novel genes in fat distribution, stressing the importance of interrogating low-frequency and protein-coding variants.
Original language | English |
---|---|
Pages (from-to) | 452-+ |
Number of pages | 21 |
Journal | Nature Genetics |
Volume | 51 |
Issue number | 3 |
DOIs | |
Publication status | Published - Mar 2019 |
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Protein-coding variants implicate novel genes related to lipid homeostasis contributing to body-fat distribution. / CHD Exome Consortium; Cohorts For Heart Aging Res Genomi; EPIC-CVD Consortium; ExomeBP Consortium; Global Lipids Genetic Consortium; GoT2D Genes Consortium; InterAct; ReproGen Consortium; T2G Genes Consortium; MAGIC Investigators.
In: Nature Genetics, Vol. 51, No. 3, 03.2019, p. 452-+.Research output: Contribution to journal › Article
TY - JOUR
T1 - Protein-coding variants implicate novel genes related to lipid homeostasis contributing to body-fat distribution
AU - CHD Exome Consortium
AU - Cohorts For Heart Aging Res Genomi
AU - EPIC-CVD Consortium
AU - ExomeBP Consortium
AU - Global Lipids Genetic Consortium
AU - GoT2D Genes Consortium
AU - InterAct
AU - ReproGen Consortium
AU - T2G Genes Consortium
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PY - 2019/3
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N2 - Body-fat distribution is a risk factor for adverse cardiovascular health consequences. We analyzed the association of body-fat distribution, assessed by waist-to-hip ratio adjusted for body mass index, with 228,985 predicted coding and splice site variants available on exome arrays in up to 344,369 individuals from five major ancestries (discovery) and 132,177 European-ancestry individuals (validation). We identified 15 common (minor allele frequency, MAF >= 5%) and nine low-frequency or rare (MAF <5%) coding novel variants. Pathway/gene set enrichment analyses identified lipid particle, adiponectin, abnormal white adipose tissue physiology and bone development and morphology as important contributors to fat distribution, while cross-trait associations highlight cardiometabolic traits. In functional follow-up analyses, specifically in Drosophila RNAi-knockdowns, we observed a significant increase in the total body triglyceride levels for two genes (DNAH10 and PLXND1). We implicate novel genes in fat distribution, stressing the importance of interrogating low-frequency and protein-coding variants.
AB - Body-fat distribution is a risk factor for adverse cardiovascular health consequences. We analyzed the association of body-fat distribution, assessed by waist-to-hip ratio adjusted for body mass index, with 228,985 predicted coding and splice site variants available on exome arrays in up to 344,369 individuals from five major ancestries (discovery) and 132,177 European-ancestry individuals (validation). We identified 15 common (minor allele frequency, MAF >= 5%) and nine low-frequency or rare (MAF <5%) coding novel variants. Pathway/gene set enrichment analyses identified lipid particle, adiponectin, abnormal white adipose tissue physiology and bone development and morphology as important contributors to fat distribution, while cross-trait associations highlight cardiometabolic traits. In functional follow-up analyses, specifically in Drosophila RNAi-knockdowns, we observed a significant increase in the total body triglyceride levels for two genes (DNAH10 and PLXND1). We implicate novel genes in fat distribution, stressing the importance of interrogating low-frequency and protein-coding variants.
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KW - TYPE-2 DIABETES SUSCEPTIBILITY
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U2 - 10.1038/s41588-018-0334-2
DO - 10.1038/s41588-018-0334-2
M3 - Article
C2 - 30778226
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SN - 1061-4036
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